揆一拒绝投降，妄图以年贡白银十万两为条件，诱使郑军撤出台湾。郑成功严辞拒绝，督师围攻热兰遮城。因荷军城坚炮利，一时难以攻下，郑成功便派马信率兵围困热兰遮城，令其余将士分散各地屯垦。
五月初二日，郑军六镇援军抵达台湾，统船二十艘，将士六千余人。郑成功遂以主力驻扎大员，在所有通向城堡的街道筑起栅栏，并挖了一道壕沟，加强对热兰遮城的围困。
却说荷军战舰逃往巴达维亚报信后，荷兰东印度公司任命雅克布考乌为指挥官，统领十二艘舰船，七百二十五名官兵，于六月初十日出发，七月十八日到达台湾海峡。一个月之后，荷军派遣五艘战舰在热兰遮城附近海面碇泊。其中一艘战舰触礁沉没，舰上士兵被郑军俘虏。二十一日，荷军海陆联合进攻郑军。激战半个时辰，郑军击毁荷舰两艘，俘获小艇三艘，消灭艇长一人、尉官一人、护旗军曹一人和一百二十八名士兵，荷军其余舰船逃往巴达维亚。出城进攻的荷军亦被打得打败，狼狈逃回热兰遮城。
城中粮食匮乏，土气低落，疾病流行，死者已达一千六百多人。郑军则架设巨炮攻城，还断绝了荷军的水源。十月五日，揆一与福建清军联络，妄图攻袭厦门未果。城内荷军处境更加困难，多有士兵出城投降。郑成功因而了解到荷军城防详情，便从船上卸下二十八门大炮，增建三座炮台。
十二月初六日清晨，郑成功下令炮轰乌特利支堡。将士们点燃引线后，炮声接连响起，实心铁炮弹飞过天空，击在城墙上，不多时便打开了缺口。郑军从缺口冲入城内，消灭了荷军，占领了城堡。郑成功下令把火炮搬入城中，架在城墙上，居高临下地向热兰遮城发炮轰击。有的炮弹打穿屋顶，有的炮弹飞入街道，打得荷兰人血肉模糊，城里顿时人心惶惶。揆一见败局已定，慌忙指派评议会出面同郑成功谈判投降事宜。十三日，揆一签字投降，接着率残部近九百人，只携带私人物品和途中必需物品，分乘八艘舰船撤离台湾。
荷兰人撤出台湾后，全岛为之沸腾。各族人民群情激昂，欢歌载舞，庆祝胜利。郑成功喜不自禁，即兴赋诗曰：“开辟荆榛逐荷夷，十年始克复先基。田横尚有三千客，茹苦间关不忍离。”随后改赤嵌城为东都，改热兰遮城为安平镇，在台湾设一府两县。府为承天府，以赤嵌城为府治，县为万年、天兴。两县查验田园册籍，征纳税银，管理地方政务。同时，在澎湖设安抚司，派重兵防守。设置吏、户、礼、兵、刑、工六官，方便施政。
郑成功鼓励百姓垦荒兴农，兴办工商，发展海外贸易，实行轻徭薄赋之政。又亲自率领文武官员拜访土番部落，送去耕牛农具，教耕牛犁耙之法，传授播种五谷割获之方，并免除其徭役。台湾政局稳定下来，郑成功便派船回厦门接运将士家眷迁台。万云龙与其弟子搭船返回长林寺，葛明搭船回到金门。
康熙元年，忽有大批吕宋华人驾船逃奔台湾，诉说西班牙人在马尼拉疯狂屠杀华人。郑成功立即写了封最后通牒的信函，派一名罗马教士作为特使，前往吕宋，递交给当地的西班牙人总督，谴责其屠戮华侨，严令其改邪归正，每年俯首来朝纳贡。但西班牙人不但置之不理，反而变本加厉，又对华侨进行更大规模的屠杀。郑成功闻讯大怒，决定率领舰队南下，挥师讨伐马尼拉，拯救华侨，驱逐西班牙人。
在即将出兵之时，接连传来变故，郑成功如遭雷击，征讨马尼拉之事只好作罢。先是留守厦门岛的郑泰、洪旭、黄廷等部将公然抵抗命令，拒不将家眷迁往台湾。接着传来铜山守将蔡禄、郭义投降清军的消息，南澳岛主将陈豹随后亦投降。又收到尚书唐显悦的书信，称其世子郑经与四弟之乳母陈氏私通，生下一子，取名郑克臧。郑成功勃然大怒，命部将赴厦门斩杀郑经，诸将竟然联合抗命。
过了几日，又接连传来噩耗，降将黄梧挖郑氏祖坟；清廷斩杀郑芝龙与其亲族十一人于北京柴市；永历帝朱由榔被缅王献给清军。郑成功受此连番打击，气塞于胸，几近昏厥，又感染伤寒，以至卧病在床。五月初八日，雷震电闪，如同山崩地裂，继而风雨交加。郑成功大喊道：“我无面目见先帝于地下！”抓破脸面而逝，享年三十九岁。
郑成功去世后，台湾诸将奉其幼弟郑袭为招讨大将军，而黄昭、萧拱宸等人拥郑袭为监国延平王，并分兵抵抗郑经入台。远在浙东抗清的张煌言担心郑氏内斗，以使清廷坐收渔翁之利，急忙写信给郑经，建议他尽早继位，并北上抗清。
在厦门的户官郑泰、兵官洪旭等人拥郑经嗣立，即延平王位。郑经即位后，全军发丧，以陈永华为谘议参军、周全斌为五军都督、冯锡范为侍卫，督造战船，训练士卒，准备以武力收台。期间，大清靖南王耿继茂、总督李率泰遣人前来议抚。郑经提出按朝鲜例，不削发易服，只是纳贡而已。李率泰不敢作主，派人进京请示。
六月十一日，在云南省东南部的一个偏僻之地勐腊，明军将领们齐聚中军大帐，庆祝晋王李定国四十二岁生日。李定国忽感头昏目眩，坐立不住，众人急忙把他扶到床上躺下。此前，李定国屡率大军进入缅甸接驾，数败缅军，无奈永历帝不肯离开缅甸，只得作罢。得知缅王把永历帝送交清军后，李定国自知复兴无望，忧愤成疾。
“王爷，皇上和太子被吴三桂在篦子坡用弓弦勒死！”一个亲兵跑进来，跪在李定国床前哭道。李定国大惊，从床上一跃而起，披发徒跣，双目皆血泪，呕血数升，大哭道：“恢复事尚可为乎？负国负君，何以对天下万世！”自此卧病于床，愤懑不食。
二十七日夜，李定国病逝于勐腊。临终前，命世子李嗣兴拜平阳侯靳统武为养父，告诫道：“任死荒郊，毋降！”因李定国生前与各少数民族友爱相处，故深得民心，勐腊人视其为神，过晋王墓皆顶礼膜拜。后来百姓捐资修建定国祠，岁时致祭，礼极隆重。
却说靳统武自知复兴无望，不久便忧郁逝去，刘文秀世子刘震等人领兵归附清朝，李嗣兴见抗清之事不可为，后来亦投降清朝。但李定国部下仍有数千人坚持不降，有人逃亡暹罗，有人逃往缅甸边远地方，余者逃到隐蔽的麻栗坝山区居住，坚持保留汉族文化和生活习惯，称为桂家，发展成后来的缅甸果敢族。
七月，大清四川总督李国英见李定国病逝，西南抗清武装已被消灭，即向朝廷上疏，建议发动四川、湖广、陕西三省会剿，消灭郝摇旗、李来亨、刘体纯、贺珍、袁宗第、党守素、塔天宝、王光兴等坚持抗清的夔东十三家明军。九月，康熙帝授穆里玛靖西将军、图海定西将军，率师会同四川总督李国英、湖广提督董学礼、陕西提督王一正围剿夔东十三家明军。清军采用剿抚并用之策，步步为营，稳扎稳打。夔东十三家明军虽顽强抵抗，却寡不敌众，损失惨重，终被清军消灭。
十一月初一日，郑经利用与清朝停战谈判之机，以周全斌为都督、陈永华为参军、冯锡范为侍世袭者，率舟师五千攻台。在禾寮港登陆，射杀黄昭，其余将领皆投降。郑经进入安平城，处死萧拱辰等人，把郑袭带回厦门软禁。十三日，鲁王朱以海在金门因中痰而薨，时年四十五岁。因没有皇帝下旨袭爵，岛上的文臣武将尊宗室，称其世子朱弘桓为鲁王，娶郑成功四女为王妃。
鲁王朱以海病逝的消息传到浙东后，张煌言捶胸顿足，恸哭道：“孤臣栖栖海上，与部曲相依不去者，以吾主尚存也。今更何望？”遂作《祭监国鲁王表文》，派使者赴金门祭奠鲁王。葛明见鲁王朱以海既逝，即携妻女随使者返回浙东，投奔张煌言，继续坚持抗清斗争。
康熙二年，郑经回到厦门后，发现叔父郑泰曾和黄昭私通，便将他监禁，逼他自缢身亡。郑泰之弟郑鸣骏及郑泰二子，率船一百八十余只、官四百余员、兵七千三百余人，逃往泉州，投降清军，清廷大加封赏。据守沿海岛屿的郑军将领蔡鸣雷、陈辉、杨富、何义等人先后举军降清，以至郑军上下众情惶惶。
此时，郑经与清朝谈判破裂。十月，清靖南王耿继茂、总督李率泰调集大军，以原郑经部投降诸军为先导，会同荷兰舰队自泉州出发；提督马得功率军从同安出发；降将施琅、黄梧从漳州出发，分兵三路攻金门、厦门。郑经调兵遣将，部署防守事宜，令周全斌为主将统率全军御敌。十九日，荷舰十四艘，清军战船三百艘，驶到金门乌沙港。周全斌调巨舰二十艘迎战，打退荷军战舰，摧毁多艘清军战船，清军提督马得功船毁人亡。可是耿继茂、李率泰随后率军来援，施琅、黄梧亦率水师到达，郑军寡不敌众，退守铜山。清军攻入厦门、金门，剽掠一空，毁坏城池而去。 月明沧海