第三节

　　药物特点对清除的影响

　　许多内源性因素会影响药物被肾脏替代治疗清除的能力，这些因素包括分子大小、分布容积、蛋白质结合力和清除机制（肾脏vs非肾脏清除）。

　　一、分子大小

　　药物分子量的大小对药物清除的影响取决于药物的转运方式。当药物以对流方式转运且药物分子量小于滤器膜的截留量时，药物的清除与超滤率呈正相关，而与相对分子大小无关；当药物以弥散的方式转运时，理论上药物的清除取决于膜的性质与药物的分子量。不同滤器膜的弥散清除能力不同，聚丙烯腈膜（PAN、AN69）的弥散清除能力优于聚酰胺膜。药物清除与分子量大小成反比，药物分子量是影响连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）药物清除尤其是通过弥散方式清除的主要因素。分子量小的药物（<500D）可以被传统低通量血液透析和CRRT有效清除，而只有CRRT能够清除较大分子（上限为膜孔径的分子截留点，大多为20 000～50 000D）。因此，分子量较大的药物更容易被CRRT清除，因而需要增加给药剂量或次数。例如，万古霉素（1400D）是不容易被IHD清除的，但在使用高通透的膜时，即便只是弥散方式（连续性血液透析），其清除也显著增加。

　　二、分布容积

　　药物分布容积（volume of distribution，Vd）是指假设药物以血浆浓度均匀分布于机体的水容积，因此Vd与解剖腔隙不完全一致，但存在一定的数量关系。

　　组织亲和力高的药物，比如地高辛、三环类抗抑郁药等，由于药物进入组织，血浆药物浓度低，因此分布容积大。相反，一些药物如苯甲异

　　唑青霉素、苯妥英钠等，主要与循环中蛋白质结合，血浆药物浓度高，分布容积小。这些分布容积小的药物多为亲水性的，且不能通过细胞膜因而无法进入血管腔。大部分亲水性的药物通过肾脏以原型排出。因此，分布容积小的药物更容易由RRT清除，且需增加剂量或给药次数，如β-内酰胺类，糖肽类和氨基糖苷类，但不包括头孢曲松和苯唑西林，这两种药均主要通过胆道清除，因而尽管为亲水性药物但在很大程度上并不受CRRT的影响。相反地，亲脂性药物能够自由通过细胞膜并进入组织，分布容积大且经过肝代谢。分布容积大的药物较难通过RRT循环清除，因而较少受到肾脏清除能力变化的影响（体外循环或残余肾）。在IHD时，分布容积大的药物一般不需要进行剂量调整。然而，CRRT延长的治疗时间会增加药物从组织到血管腔的重新分布，增加其被清除的可能性，因此CRRT对药物清除的影响更大，比如大环内酯类，氟喹诺酮，四环素，氯霉素，利福平等，但左氧氟沙星和环丙沙星例外，尽管这两种药物为亲脂性的，但均由肾脏清除，且可由RRT清除。

　　三、蛋白质结合力

　　药物在体内以游离和与蛋白结合这两种形式存在，只有游离的药物才具有药理学活性，参与代谢、分泌和被CBP清除。许多因素可以影响药物与蛋白质的结合，比如尿毒症毒素潴留、pH、高胆红素血症、药物间相互竞争、药物与蛋白质克分子比等。任何药物结合蛋白的程度都将影响其被CRRT或透析清除的能力（表13-2）。药物结合蛋白质形成大型复杂分子（>50 000D）则不易被IHD或CRRT清除。游离的药物更易通过透析滤器并需要增加剂量或给药间隔。

　　表13-2 一些药物的相对筛选系数和蛋白结合力

　　注：SC=筛选系数；PB=蛋白结合力；SC高且蛋白结合力低的药物很容易被CRRT清除。SC低或接近0的药物不能被RRT清除；蛋白结合力高的药物只能被CRRT清除很小一部分，但完全不能被IHD清除

　　由于只有游离的药物可通过滤器被清除，因此药物与蛋白质的结合率是影响SC的主要因素。理论上推算的SC与实际测定的SC并无明显差异，并且差异主要是源于药物与蛋白结合率发生改变及检测方法的差异。

　　四、清除率

　　体内药物清除的主要途径包括肝、肾、呼吸道、胆道及其他代谢途径；体外清除主要包括透析、滤过、灌流、吸附和置换等等。机体对药物的总清除是各局部清除的总和，可以由以下公式表示：

　　CL

　　T

　　表示药物的总清除率；CL

　　R

　　表示肾脏途径对药物的清除率；CL

　　NR

　　表示肾外途径对药物的清除率；CL

　　EC

　　表示体外对药物的清除率。

　　正常情况下，若局部清除占机体总清除的25%～30%或以上，局部清除率的改变就具有重要意义。由肾脏清除的药物（尤其是肾脏清除占机体总清除的25%～30%以上的药物），CBP也可清除一部分，因此CRRT时可能需要增加药物剂量。同时，有残余肾功能的患者接受CRRT治疗时也需要进一步增加药物剂量。目前认为，体外清除分数（F

　　tEc

　　）超过25%～30%，具有重要临床意义。

　　五、药效学原理

　　恰当调节RRT患者的抗菌药物剂量是十分重要的，可以避免治疗失败、耐药性增加或不良反应的发生，此时必须考虑到药效学原理。简言之，抗菌疗效在药效学术语上被定义为时间依赖性或浓度依赖性。

　　1.浓度依赖性抗菌药物

　　浓度依赖性抗菌药物的疗效主要与最低抑菌浓度（MIC）的峰值（C

　　max

　　/MIC）和曲线下面积（AUC）与MIC的比值（AUC/MIC）相关。浓度依赖性抗菌药物包括氟喹诺酮，甲硝唑和氨基糖苷类。AUC/MIC比值>100提示革兰阴性菌，>30提示革兰阳性菌。C

　　max

　　/MIC比值在10～12提示临床有效性并可避免耐药性产生。浓度依赖性抗菌药物显示了针对革兰阳性和革兰阴性菌的抗生素后效应，因此浓度低于MIC是允许的。浓度依赖性抗菌药物是最典型的需要增加剂量以达到足够的峰值或曲线下面积与MIC比值（图 13-1）。

　　图13-1 血浆药物浓度随时间的变化及其与最低抑菌浓度和最低杀菌浓度的关系

　　曲线A代表一种典型的关系，而曲线B代表清除减少而C代表清除增加。增加药物清除会明显影响时间依赖性的杀菌作用。如果可能的话，建议根据血清药物水平调整药物剂量

　　2.时间依赖性抗菌药物

　　时间依赖性抗菌药物的疗效主要依赖于药物浓度超过MIC的时长或维持高于MIC的最低血浆浓度（C

　　min

　　>MIC）。时间依赖性药物包括β内酰胺类、糖肽类、

　　唑烷酮类和唑类抗真菌药，当C

　　min

　　达到MIC的4～5倍时可实现其最大疗效。由于大多数时间依赖性药物（碳青霉烯类除外）缺乏针对革兰阴性菌的抗生素后效应，因此必须避免该类药物出现低于MIC的谷浓度。时间依赖性药物需要频繁给药以达到高于MIC的足够时间。

　　3.剂量建议

　　目前，关于CRRT时的药物剂量推荐还存在许多局限性，比如评估CRRT对于重症患者药物分布影响的相关研究数量有限。现有的研究主要涉及的是抗菌药物，且在研究设计、CRRT方法和研究人群上差异较大，其结果无法应用到所有患者中。此外，药物信息资源也存在矛盾。许多药物信息资源提供的是IHD或早期CRRT模式的药物剂量调整方案，并不适用于目前清除率更高的新型CRRT模式。

　　表13-3根据现有文献给出了一些常见抗菌药物的剂量建议。这些建议的局限性也列在表中。药物清除与肾脏替代方法、滤器类型、流速高度相关。恰当的剂量需要严密监测药理作用，药物聚集引起的不良反应征象，以及与目标谷浓度相关的药物水平（如适用）。以下只是综合性建议（对特定体格的成人患者）且不应代替临床判断：当有条件时，应使用治疗性药物浓度监测来优化药物治疗并减少不良反应。

　　表13-3 抗生素剂量建议

　　注：a：应始终根据治疗性药物浓度来调整；b：对于浓度依赖性抗生素，一些学者推荐IHD前1小时给予增加剂量的静脉输注 连续性肾脏替代治疗