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1936年12月12日，张学良、杨虎城发动西安事变。当日，军委主席团将西安事变详情电告全军。
西安事变，对国民党停止内战，对抗日民族统一战线的形成，起到关键性的作用，但对西路军的影响却是相当致命的。
12月中旬，陈云率中共驻共产国际代表团抵达霍尔果斯，住在一位苏军军官家中。西安事变爆发后，苏共中央认为西安事变有日本方面的背景，故改变原来的允诺，要求中共驻共产国际代表团电示陈云等停在边境，等候指示。
12月14日，苏共中央机关报《真理报》发表题为《中国事变》的社论，称“张学良部队叛变无疑是中国亲日分子的一个阴谋。”《消息报》也发表社论，认为西安事变“破坏中国反日力量之团结”，“假借反日名义，适以便利日本帝国主义”。
斯大林和季米特洛夫都认为西安事变“对日本最有利”。
季米特洛夫在12月14日的日记中写道：
深夜0：00，斯大林来电话：
“中国的事件是在您的认可下发生的吗？”（不是，这事会对日本最有利，我们也是这样看这一事件的！）
“王明在你们那里做什么事？他是个挑衅者吗？他想发电报让他们枪毙蒋介石。”
（我不知道有这种事！）
12月15日下午3点半，季米特洛夫到斯大林办公室参加“讨论中国问题的会议”。
16日，季米特洛夫在克里姆林宫参加以斯大林为首的“五人小组”的会议，研究西安事变。经磋商后复电中共中央：“张学良的行动不论他意图如何，客观上只能损害把中国人民力量团结在抗日统一战线中，并会鼓动日本对中国的侵略。”
苏共中央和共产国际既然认为西安事变对日本最有利，中共支持西安事变，暂停中共的武器援助也在常理之中
大约在一九三七年四月下旬，陈云一行才奉共产国际命令去新疆。
在这段时间，中央考虑到西路军面临的困难，曾求助于学忠部，希望于学忠能协调二马停止对西路军的进攻，或出兵西进协助西路军战胜二马，但未能如愿。周恩来、博古在12月15日发给中央的电报可证实这一点。
“洛、毛、朱、张：
一、于学忠与回民关系比我方更坏，对二马不能派人疏通。
二、因于军与二马部队之间隔着补充旅，于军以一部西进，不起威胁作用。
三、目前时局于军须集力守兰州，不便分兵西顾。
四、对西路军物资的帮助，当与杨、于设法处理。”
对西路军的任务，军委主席团于12月15日电示：“西路军目前应在现地加紧休整，进行政治动员，一面争取凉州之补充旅和‘二马’到抗日方面来；一面准备接通兰州和准备一部适时占领安西地区。总之，西路军是负责奠定抗日后方和接通远方之重大使命。”
18日，军委主席团又电示：“你们的任务应基本的放在打通远方上面，限明年1月夺取甘、肃二州。”“除开远方，暂时没有任何力量可以直接援助你们。”
12月15日，马步芳、马步青连电讨伐张、扬，表明拥蒋立场，并责令马元海攻下永昌城。
15日，敌军向红九军十里铺阵地再次发动大规模进攻，用迫击炮向围寨轰击，继以步骑冲锋。红军数次突出围寨与敌短兵相接搏斗。下午，红三十军一部从永昌县城赶来支援，将敌击退。
17日，马元海督令部队继续向十里铺红军阵地进攻，并攻陷七八处堡外院落。红九军出奇兵偷袭，将这些院落夺回。
18日，敌马步銮骑兵团和刘呈德步兵团再次进攻十里铺，结果被红军围困在两个庄堡里。马元海派出援兵，才将其救出。
红九军在永昌东十里铺至二十里铺一线村庄与敌浴血奋战20余日，军政治部组织部长余趾林、敌工部长姜焕绚及二十七师师长刘理运、第八十一团团长肖永继及以下500余人壮烈牺牲。红九军继古浪战斗受重大损失后，又一次遭受损失……
敌军在永昌县城东西两翼重创红军后，开始集中兵力围攻县城。
12月5日，敌刘呈德步兵团向据守北海子及东侧校场山一带的红军阵地发起进攻。坚守阵地的红三十军八十八师二六三团指战员与敌激战一天，将敌击退。次日，敌军又集中兵力向校场山、东水泉高地发动连续进攻。二六三团因弹药缺乏，部队伤亡大，无力继续坚守，遂撤出阵地。
敌军占领校场山高地后，在山上设置炮兵阵地，轰击永昌县城。西路军总部所在地天主堂及县政府等处，多次受到炮火和敌机轰炸。
12月7日，敌马元海派马步銮骑兵团猛攻永昌县城东门外的邬家油坊及财神楼两处据点，红军被迫放弃，撤入城内。
至15日，永昌城外的红军据点除西门外，均被敌军占领。
红三十军主力撤入城内后，马元海要求严密封锁城外交通，切断红军的粮食供应。
12月19日拂晓，敌人五个旅、三个团、五个民团共一万余人，抬40余架云梯，在飞机、大炮配合下猛攻永昌县城。红军机枪、步枪一齐开火，手榴弹、石块齐下，将敌人一排排一批批打倒在城墙下。敌死伤600多人，永昌城牢牢地在红军手中。
20日，敌军攻占永昌城郊磨坊，将磨坊内的粮食抢走，10多盘磨、水磨全被敌拆卸。城内红军吃粮出现困难，只能煮食麦豆。
这时，何应钦指挥的“讨伐军”已开向潼关，逼进西安。张学良、杨虎城决定集中主力进行西安大会战。为此，张学良要求河东红军出击胡宗南部，河西红军东进兰州地区，以一部出靖远配合河东红军击敌，保证战略侧后方天水、宝鸡、兰州等地安全。
12月20日，周恩来将上述情况电告中央，并建议：“王、张并希望河西四方面军能以一部击靖远，威胁胡敌，并协同河东各军侧击胡敌。我意徐、陈目前应立即出一部绕过凉州，逼近兰州与于军打通。张答应令于军援助子弹，同时以一部骑兵向靖远游击。”
毛泽东也致电周恩来，“准备调四方面军向兰州、平凉，由兰州补充其被服弹药。”
针对中央此意图，西路军军政委员会开会讨论。陈昌浩主张应无条件地执行中央指示，东进兰州附近，取得物资补充，向河东进击。徐向前认为，目前马敌主力正集中在东边，西面敌人防堵比较薄弱，西进最为有利。如果东进，势必与优势的敌人决战。根据西路军目前的实力，很难有把握取胜。要战胜马敌，须电请中央，由兰州友军派出一部兵力西进古浪一带接应。会议最后决定将上述意见报请军委主席团酌定。
12月23日，徐向前、陈昌浩致电毛泽东、朱德、张国焘：
“一、迅速取得远方接济，成为目前红军，张、杨及整个抗日阵线的迫切与极大要求。西路军经过很大代价基本上已无问题。
……
如我们单独向兰州进，伤亡掉队必大，如绕道，则因为天气寒冷雪山路远更不可能。
四、即令我们在二十天内到兰，至多只能达到巩固兰州作用，策应主力行动其作用不大，且需很大代价，而基地放弃，再打通远方，时机又过，若“二马”退，我进迫兰州更不合算。
五、我们建议西路军仍首先坚决按期执行打通远方任务，不过为牵制“二马”，可以设法在兰、丹线上多活动一时。永昌城重要，惟现存粮极少，只要粮食有法，可尽力控制。如果必须我们东开，则必可东移。
㈠兰州友军至少以六个团及其骑兵进到古浪，与我方先夹击消灭“两马”于凉州一带。
㈡促新疆以抗日名义至少出六个团，并带货物一直进到甘州，以维持后方及远方交通。”
12月24日，周恩来致电毛泽东，要求：“四方面军主力即向兰州进，但请留一部于永昌，以便打通安西。”
可看出，这个意见也是折中的结果
随即，毛泽东复电周恩来，转述了西路军东进面临的困难，并要周“向张商量派四个团突然袭占永登、古浪，策应徐、陈，并为准备棉大衣一万五千件，鞋袜各一万八千双，子弹带一万五千条，补充子弹十五万发，是否可行，盼复。”
同日，军委主席团致电徐、陈，
……
“在整个战略方针上看来，西路军以东进为有利，只要二十天至三十天内到达静宁、隆德地区，便可与于学忠、王以哲之八个师配合作战，至少可以箝制胡、毛、曾、关，而利我主力在东边放手打仗。张学良极盼望你们来，答应在兰州补充子弹、被服。”
同日，西安事变达成协议。12月25日，蒋介石回到南京。
25日，西路军领导人致电军委主席团，提出了以下意见：
“一、目前时局的开展，西路军利于东进，我们当坚决执行此任务。
二、估计到国内战争的长期性及目前西路军实际情况，此间二十三号十二时致军委电中所述各节请予考虑。
三、为尽量保持我们有生力量，新的战斗，西路军东进前建议由友军方面派兵力运送一批弹药到永昌城，同时由兰州友军最少出二、三团兵力配合一部炮骑向古浪出动，配合我们东进，使我们减员更少。速详复。”
同日，周恩来致电毛、朱、张：
“甲、四方面军主力既不便东下，仍以留原地并打通安西为妥。
乙、于军西去和棉衣、鞋袜、弹药，候张回商后定告。”
这等于于军的援助也化为了泡影，西路军失掉了一次脱离险境的机会。由于此时共产国际对中共的援助已出现了动摇迹象，西路军继续西进，无疑是相当致命的。
12月27日，军委主席团致电西路军：“西安事变和平解决，前途甚佳，西路军仍执行西进任务，占领甘、肃二州，一部占领安西。开始西进的时机及如何作战，由你们依情况决定。”
12月27日夜，西路军总部及直属单位在红三十军掩护下，趁夜色撤离永昌县城，移驻水磨关以西之梅家寺、田家庄、杏树庄等地。次日夜，西路军由红九军开路，红三十军殿后，取道新城子、大马营，沿祁连山北麓向张掖以西进军。这也正中了马步房“立即将永昌的红军攻溃，逼其西进，压迫于肃州沙漠地带，再用全力跟踪尾追而歼”的诡计。
马元海发现红军撤离永昌，随即派兵追击。马家军到达水泉子附近沙坡头时，受到西路军小分队的阻击。敌军打了半天，才攻上沙坡头顶，发现只有九名红军战士，随后将他们全部杀害。
29日上午，驻守东关的刘呈德团闯进永昌东门。接着，马全义团、骑五师执法队、祁明山旅等先后入城。他们挨门逐户搜捕残杀红军留下的重伤员和苏维埃政府成员、青年队队员。苏维埃政府委员冯怀义、青年队骨干李万、徐交被当场杀害；苏维埃政府主席张仲科、青年队大队长王思福及骨干穆正生、阎锁虎等被捕后杀害；副主席狄万川、委员张德文被捕入狱，遭酷刑致残。为红军办过事的群众，也遭到迫害…… 西路军