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赤乌七年（244年）正月，孙权在前任丞相顾雍死后，任命陆逊为丞相。
下诏说：“朕以无德之人，承应天命，登上大位，天下尚未统一，奸乱之徒充塞道路，朕朝夕忧恐，顾不上休息。惟你天资聪颖，美德显著，担任上将重职，辅佐朝廷除乱。
有盖世之功者，就应受到广大的荣耀，兼具文武才干的人，定要担当社稷重任。过去伊尹使商汤兴隆，吕尚辅佐西周，如今朝廷内外大事，实由你一人肩负。
今以你为丞相，遣使持节太常傅常授予您印章绶带。你自当发扬光大高尚的美德，建树美好的功业，恭服遵从王命，安抚平定四方。
呜呼！总管三公职事，训导群臣百官，能不严肃认真吗？你自勉努力吧！你原来担任的荆州牧、右都护兼武昌留守等职仍旧。”
陆逊素来深思静虑，所推测的事没有一件不应验。当初暨艳大造建造府第的舆论，陆逊规劝告诫他，认为必定会由此招祸。
陆逊又对诸葛恪说：“在我之前的人，我一定事奉他与我一道升迁；在我之后的人，我则帮助扶持他。
现在看您气势侵凌上级，心里蔑视下属，这并非能巩固自己德行的基础。”诸葛恪知道陆逊讨厌自己，于是又写信给他说明情况。
而广陵人杨竺，年轻时就博得较大的名声，而陆逊认为他最终会惹祸败亡，便劝杨竺的哥哥杨穆与杨竺分开生活另立门户。
当时，太子孙和同鲁王孙霸为了争夺太子之位两宫并立，朝廷内外的官员，大多派遣子弟侍奉孙和或孙霸。
全琮告知陆逊，陆逊认为这些子弟应该凭借才能晋升，不应该私自邀利取荣。他站在中立立场，认为这些支持两宫势力的子弟必会各自结成派别，这是古人最忌讳的事。
当时全琮子全寄支持孙霸，陆逊又写信给全琮说，全琮不学习金日磾杀子，最终会给他的家族里召来祸患。
全琮不采纳他的意见，二人更生出了间隙。
孙权私下召见杨竺，杨竺认为鲁王有文武英才，应为嫡嗣。孙权同意他的意见。当时有役使藏于孙权的床下完整偷听到这些谈话，告知了孙和。
孙和于是与陆逊族子陆胤密议，请他让陆逊上疏表谏。太傅吾粲也几次与陆逊通信。陆逊于是屡次上疏极力地陈述嫡庶之分，又请求进京面见。
孙权猜到密谈泄露，发怒不同意。
孙权追查盗听事件，先后将杨竺、陆胤收监审问，并派使者几次前去责问陆逊。陆逊因为气愤卒死。陆逊向来节俭知足，去世的时候，家里没有的富余的财物。
陆逊长子陆延早夭，由次子陆抗袭爵。陆逊去世时陆抗时年20岁，被孙权任命为建武校尉，领陆逊部众五千人，驻守武昌。陆抗葬父于苏州，还都谢恩时，孙权拿出杨竺告发陆逊的20条罪状，与陆抗核实。陆抗逐条对答，为父辩白。孙权听了陆抗之言，渐渐消除了对陆逊的怒气。
太元元年（251年），陆抗还都治病，等到要离开，孙权对他说道：“我过去听用谗言，违背了正道，辜负了你父亲。我前后责问的材料，一把火烧灭干净，不要让人再见到。”与之泣别。
吴景帝孙休年间，追谥陆逊为昭侯。
而继承陆家衣钵的就是陆逊的次子陆抗。
赤乌八年(245年)，陆抗20岁时，孙权任命他为建武校尉，领其父陆逊部众五千人，驻守武昌。陆逊生前曾与孙权有隙。
陆抗葬父，还都谢恩时，孙权拿出以前杨竺告发其父的20条罪状，与陆抗核实。陆抗逐条对答，为父辩白。孙权听了陆抗之言，消除了对陆逊的愤怒。
赤乌九年(246年)，孙权迁陆抗为立节中郎将，与诸葛恪互换防区，屯守柴桑。
陆抗临走时，其驻地完好无损，诸葛恪到后，俨然若新。而诸葛恪的柴桑驻地却颇有毁坏，诸葛恪深为惭愧。
太元元年(251年)，陆抗还都治病时，孙权召见他，流着泪对他说:"我过去听用谗言，对你父亲在君臣大义上不笃厚，因此亏待了你。我前后责问的材料，一把火烧灭干净，不要让人再见到。"
建兴元年(252年)，孙权去世，孙亮继位，拜陆抗为奋威将军。
建兴二年(253年)，当时执政的权臣诸葛恪被杀，其姻亲都受牵连，陆抗因此跟诸葛恪的外甥女离婚。
太平二年(257年)，魏将诸葛诞在寿春叛魏降吴。吴主孙亮拜陆抗为柴桑督，去寿春接援，败魏牙门将偏将军，升为征北将军。
永安二年(259年)，拜镇军将军，镇守西陵(今湖北宜昌西北)，负责从关羽濑到白帝城段的防务。翌年，假节。
元兴元年(264年)，孙皓继位，加陆抗为镇军大将军，领益州牧。
建衡二年(270年)四月，大司马施绩去世，拜抗都督信陵、西陵、夷道、乐乡、公安诸军事，驻乐乡(今湖北江陵西南)。
陆抗都督江陵时，贺邵时任吴郡太守，足不出户，吴郡豪门都很轻视他，在官府大门写上"会稽鸡，不能啼"侮辱他。
贺邵于是在句下补上一句:"不可啼，杀吴儿。"于是到陆氏、顾氏的庄园，发觉他们"役使官兵"，连国家军队都听他们指挥。
也窝藏逃犯，违法犯纪。贺邵一一举发，呈报给朝廷，很多豪门因此获罪下狱。陆抗向皇帝孙皓上表要求，不多久，获罪的人就又都释放了。
凤凰元年(272年)八月，孙皓召昭武将军、西陵督步阐。步阐数代为西陵镇将，仓卒被召，以为失职，且惧怕遭人谄害，遂于九月举城降晋，送侄步玑赴洛阳为质，晋武帝诏命步阐为都督西陵诸军事、卫将军。十月陆抗闻讯，急遣将军左奕、吾彦、蔡贡等部进围西陵。晋武帝则命荆州刺史杨肇到西陵接应步阐，命车骑将军羊祜率步兵5万进攻江陵(今属湖北)，令巴东监军徐胤率水军进攻建平(郡治秭归，今属湖北)以救援步阐。
陆抗为避免腹背受敌，命吴西陵各军自赤溪至故市(今湖北宜昌)构筑高墙，内用以围困步阐，外则抵御晋援军，却不急于攻打西陵城。吴军昼夜筑围，异常辛苦，诸将都说:"现在以三军精锐，急速进攻步阐，等到晋军救援前来，步阐一定已被攻克。何必劳累修筑围墙，让士兵和百姓困苦不堪呢?"
陆抗回答说:"这座城池城墙坚固地势险要，城内粮草充裕，而且所修缮的防御工事和配置的防御器械，都是我以前详细规划安排的。
现在我们反过来去攻打，既不能很快攻克，且北方救兵一定要赶来，敌人来后我们没有防备，则里外受敌，以什么抵抗他们呢?"
诸将都想急于攻打步阐，陆抗总是不答允。宜都太守雷谭要求极为恳切，陆抗为了使众将信服，便听任他们去攻打一次。
进攻果然不利，防御围墙由是得以完工。
此时陆抗坐镇乐乡(今湖北松滋东北)，欲亲赴西陵督战。吴诸将闻羊祜率五万晋军进至江陵，皆请陆抗至江陵督战。
陆抗则以为:"江陵城池坚固兵力充足，没有什么担忧的。假如敌人攻占江陵，也一定防守不住，我们所受损失很小。
但如果让西陵与敌人联结起来，则南山诸族夷人都将骚动扰乱，则我忧虑的事情，就不是一下子说得清楚的。我宁愿放弃江陵而奔赴西陵，何况江陵十分牢固!"遂奔赴西陵。
当初，江陵平坦广宽，道路通畅。陆抗任命江陵督张咸作大堰以阻水，用以水淹敌军。羊祜却乘机欲用船运粮草往江陵，并扬言要破坏堰坝，以救步阐。
陆抗命江陵督张咸毁坏堰坝，阻断晋军水上粮道，而诸将却不解，以至屡谏不听。羊祜闻堰坝已毁，只得改用车运粮，延时费力，致主力不能速进。
十一月，晋杨肇率援军到西陵，巴东监军徐胤率水军至建平。
陆抗分令张咸固守其江陵，派公安督孙遵于长江南岸机动，防备羊祜军南渡;水军督留虑、镇西将军朱琬拦截晋徐胤水军顺流东下;自率大军凭据长围与杨肇对峙，以待战机。
时吴将朱乔、都督俞赞叛逃。陆抗说:"俞赞是我军中的老办事人员，知道我方虚实底细的人，我常担心夷兵素不精练，如果敌人攻围，必定先从夷兵防守处下手。"
于是连夜调整部署，把该地防军全部换上了善战精兵。次日，杨肇果集中攻击原吴兵防区弱处，陆抗即命吴军反击，矢石雨下，晋军大败。
十二月，杨肇计穷，乘夜逃走，陆抗本欲率众追击，因虑步阐出城袭击，遂擂鼓，佯作追击。杨肇大惧，丢弃铠甲溃逃，陆抗派轻兵追之，晋军惨败。
羊祜各军亦各自撤兵。陆抗转兵攻克西陵，俘杀步阐及其部属数十人，皆诛三族，其余胁从者数万皆赦之。
此战，陆抗指挥若定，先打破晋军分进合击之势，用次要兵力牵制晋军主力，用主力围城打援，终于击败晋军，攻克西陵。陆抗入城后，修治城围，然后东还乐乡。
陆抗虽立大功，却"貌无矜色，谦冲如常，故得将士欢心"。因功加拜都护。
这时吴国国势虽已衰退，但仍有一定的实力，特别是荆州尚有陆抗这样的优秀将领主持军事。
于是对吴军采取怀柔政策，每次两军交战，羊祜都预先与对方商定交战的时间，从不搞突然袭击。
对于主张偷袭的部将，羊祜用酒将他们灌醉，不许他们再说。羊祜的部队进入吴国境内，收割田里稻谷以充军粮，但每次都要根据收割数量用绢偿还。
羊祜常会集部队在江沔一带游猎，但范围往往只限于西晋境内。如有禽兽先被吴国人所伤而后被晋兵获得，羊祜命令一律送还。
于是一时晋、吴两国和睦相处，相安无事。
一次陆抗生病，羊祜派人送药给他，并说:"这是我最近自己配制的药，还未服，听说您病了，就先送给您吃。"吴将怕其中有诈，劝陆抗勿服，陆抗不疑，并说:"羊祜岂鸩人者"!仰而服下。
对于羊祜的这些作法，陆抗心中很清楚，所以常告诫将士们说:"彼专为德，我专为暴，是不战而自服也。各保分界而已，无求细利"。
吴主孙皓听到陆抗在边境的做法，很不理解;就派人斥责他。
陆抗回答:"一邑一乡，不可以无信义，况大国乎!臣不如此，正是彰其德，于祜无伤也"。孙皓无言以对。
孙皓称帝后，荒淫残暴，胡作非为。陆抗虽远驻西陵，但是听说朝政混乱，深为忧虑，曾多次上书。
建衡二年(270年)，驻乐乡(今湖北江陵西南)后，便上书说:"为臣听说君主德行相等，而民众多者胜过民众少者。
国力相等，则安定之国制服混乱之国，这大概是六国所以被强秦兼并，西楚所以为汉高祖打败的原因罢。
如今敌国跨据四方，并非只有关右之地;割据九州，岂只鸿沟以西的土地而已。我国外无盟国可援，内无西楚那样强大，政务缺乏生气。
百姓不得安定，而议论国事者所依恃的条件，只不过大江高山，围隔着我国的疆域，这不过是守卫国家最次的条件，不是明智之人首要考虑的事情。
臣下常常追忆战国各国存亡的迹象，近观刘汉王朝灭亡的征兆，考证典籍，应验实事，深夜抚枕不能入睡，面对饭菜忘记进餐。
从前匈奴未被破灭，霍去病辞却皇上为他所造府第;汉朝治国之道未得完美，贾谊为之悲哀哭泣。
况且我为王室血缘所出，世代蒙受光荣的恩宠，个人的身名安危，与国家休戚相关，生死离合，义无苟且，早晚忧虑，想到这些就十分心痛。
奉事君上的道义在于犯颜直谏而不欺瞒，身为臣下的节操不在屈膝卑躬而殉节，谨陈当今急务十七条如左。"十七条失去原本，故此不作记载。
当时宦官何定把持大权，干预朝政。
陆抗上书说:"为臣听说创建国家、继承家业，不用小人，听小人谮谗，用奸邪之才，《尧典》对此作过告诫，因此诗人为此写诗怨刺，仲尼为此而叹息。
春秋以来，降至秦汉，朝代灭亡之征兆，没有一个不是由此而起。小人不明治国之道理，见识浅陋，即使他们竭尽心力保全名节，也不能胜任。
更何况这类人向来颇存奸邪之心，爱憎情感变化无常!如果害怕失去他们，则此类无所不至。如今委他们以朝廷重任，借他们以专制权威。
还希望出现和乐的盛世之音，清明纯正的社会风气，这是绝不可能之事。
如今任职官吏，特殊才能者虽少，然而他们或是王室贵族的后代，自小受到道德教化的浸染，或是清苦自立之人，其资质才能值得任用。
自然可以根据他们的才干授官任职，以此抑制、黜退小人，然后社会风气才可纯净，朝中政务不致沾污。"但不为吴主孙皓采纳。
后陆抗闻武昌左部督薛莹征被捕下狱。陆抗上书说:"才德出众者，国家之瑰宝，社稷之财富，各种政务有了他们才有条理秩序，四方人才有了他们才能教化成德。
已故大司农楼玄、散骑中常侍王蕃、少府李勖，都是当世优异人才，一代显著人士，他们起初蒙受主上恩宠，从容任官行职，而后来不久即被诛杀，有的被灭族绝嗣，有的被弃荒远之地。
《周礼》上有赦免贤人之刑法，《春秋》里有宽恕善人的义理。《尚书》有言:'与其杀害无辜，宁可违犯成法'。
王蕃等罪名尚未被确定，即被处以死罪，他们心怀忠义，却身遭极刑，岂不令人心痛!且受刑死去。
本已无知觉，竟然还要将其焚尸扬灰，抛尸流水，露尸水边，恐怕这并非先王之正典，或许为甫侯立法时所要戒免。
因此百姓哀痛惊惧，士民同悲。王蕃、李勖已死，后悔已来不及，我诚恳地希望陛下赦免楼玄出狱。
而近闻薛莹又遭逮捕。薛莹的父亲薛综曾为先帝献策，辅佐过文皇帝，到薛莹继承父业，注意品行的修养，如今坐罪，实属可以宽恕。
为臣担心有关主管官员不知事情详情，如再将他杀害，更加失去百姓的期望，乞求主上施恩，原谅赦免薛莹的罪过，哀怜众犯，清澄法纲，则是天下的幸事。"
陆抗虽多次上疏陈言，以匡不逮。但均不为孙皓采用，陆抗鞭长莫及，也只好恪尽职守，慎保边圉。
凤凰二年(273年)三月，拜大司马、荆州牧。
凤凰三年(274年)，晋武帝复任王浚为益州刺史，命其在巴蜀大量建造战船，训练水军。使吴国受到严重威胁。一些大臣深感忧虑。
七月，陆抗病重。陈西陵利害，劝施仁治，重守西陵，以应急变。孙皓对此依旧置之不理。
同年秋，陆抗病逝，子陆晏嗣。陆晏与陆景、陆玄、陆机、陆云分领陆抗之兵。其中陆机、陆云皆为西晋著名的文学家。
陆抗死后，吴国再无良将。天纪三年(279年)十一月，晋军伐吴，晋龙骧将军王浚率水陆大军沿江而下，其作战方略与陆抗所忧虑的完全一样。 纵饮狂歌