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同月，隋行军总管周法尚率舟师三万，进至樊口（今湖北鄂州西），击破抗拒的陈军。
杨素率水军出巴东，沿三峡东进，荆州刺史刘仁恩部由江陵西上，两军配合，水陆兼用，袭占狼尾滩（今湖北宜昌西北），击败陈守将戚昕。
陈南康内史吕忠肃死守歧亭（今湖北宜昌西北西陵峡口），以三条铁锁横江阻断隋军东出三峡，使得隋军一度遭受重创，死亡五千人，陈军争割其鼻求功赏。
杨素、刘仁恩率水陆联军强攻，直到公元589年（开皇九年）正月击破陈军，占领西陵峡口。
陈荆州刺史陈慧纪屯公安（今湖北公安西北），见大势已去，便率军三万、楼船千余艘，顺江东走。
企图入援建康，却与周罗睺被杨俊军阻于汉口以西，陈军最后无法救援建康。
杨素继以主力沿江东下，与杨俊军会师汉口，另派刘仁恩部南下湘州（治今湖南长沙），击擒陈岳阳王陈叔慎，至此长江中游已非陈国所有。
当隋军陆续占领长江上游的消息传到建康时，均被朝廷掌管机密的施文庆、沈客卿扣压，使得建康城毫无防备。
隋军进至长江北岸时，施文庆又以元会（春节）将至，拒绝出兵加强京口（今江苏镇江）、采石（今安徽马鞍山市西南），等地军备。
公元589年（开皇九年）正月初一，长江下游隋军乘陈欢度元会之际，分路渡江。
贺若弼军出广陵南渡，韩擒虎军出庐江由横江口（今安徽和县东南）夜渡，袭占采石（今安徽马鞍山市西南），晋王杨广军出六合（今属江苏）进屯桃叶山（今六合东南）。
初四，陈叔宝察觉事态不利，下诏亲帅陈军拒敌。命骠骑将军萧摩诃、护军将军樊毅、中领军鲁广达并为都督。
又派南豫州刺史樊猛率水军坚守白下（今南京城北金川门外），抵御六合方面隋军；以散骑常侍皋文奏率部镇守南豫州（治姑熟，今安徽当涂）。
隋军突破长江防线后积极推进，初六，贺若弼军攻占京口（今江苏镇江），俘南徐州刺史黄恪。
所俘六千余人，均优待释放。随后贺若弼以一部进屯曲阿（今江苏丹阳），以防三吴（今江苏太湖以东、以南和浙江绍兴等）陈军增援，自率主力西进；韩擒虎军于初七攻占姑熟，沿江东进，皋文奏军败退建康。
隋军渡长江后积极推进，贺若弼於京口派一部隋军於曲阿（今江苏丹阳）阻挡三吴地区（今江苏太湖以东、以南和浙江绍兴等）的陈军北援，主力持续向建康前进。
韩擒虎击败陈军，占领姑孰（今安徽当涂）后，沿江直下，皋文奏败退建康。正月初七日，贺若弼进屯钟山（今南京紫金山）以南的白土岗；韩擒虎和由南陵（今安徽铜陵附近）渡江的杜彦军在新林（今南京西南）会合。
宇文述军於白下击败陈军后，进占石头城（在今南京城西清凉山）。隋军占领建康外围城市，完整包围南朝陈的首都。
为配合隋军主力进攻，王世积军也成功由蕲春攻占蕲口（今蕲春西南），大败陈将纪填，逼近江西鄱阳湖。燕荣水师也由山东沿海南下，占领三吴地区。
建康地势虎踞龙盤，向称险要，在建康附近的陈军仍然有十万。然而陈后主不采纳部将建议，乘隋军包围之际切割敌军。
他放弃钟山、石头等险地，将主力固守建康城内外，白白的让隋军包围建康城。贺若弼至京口时，萧摩诃请求出战，陈后主不准。
而后萧摩诃得知陈后主竟和他的妻子私通，就也拥兵不前，唯独让鲁广达、田瑞奋勇作战。
15日，陈镇东大将军任忠率军自吴兴（今浙江湖州南）入援建康，陈后主也只让他驻守朱雀门（建康城南门宣阳门南2.5里）。
589年1月20日，陈后主在「兵久不决，令人腹烦」的情况下，对贺若弼军发动白土冈之战。
他仓促的派鲁广达、任忠、樊毅、孔范与萧摩诃率军出战，於白土冈南北列长蛇阵20里，首尾进退互不相知。贺若弼军初战不利，然后集中攻破薄弱的孔范军。
陈军全线溃退，贺若弼从北掖门攻入台城（建康宫城）。韩擒虎军占领秦淮河南岸石子冈（今江苏南京雨花台）后，陈将任忠请降，开北岸朱雀门迎韩擒虎入城。
当时陈后主身边大臣只有尚书左仆射袁宪一人。袁宪建议如同梁武帝见侯景故事，庄严的向隋军投降。
但是陈后主畏惧而不从，与爱妃张丽华、孔贵人躲到枯井里面。最后被韩擒虎俘虏，陈灭亡。
当夜，贺若弼军也从北掖门入城。
建康被隋军攻下后，南朝陈尚领有长江中游、三吴与岭南地区。589年1月22日，杨广进入建康，命令陈后主发令招降各地陈军投降。
坚守江夏的周罗睺、陈慧纪与守备长江中游诸城的守将陆续投降，三吴地区的吴州（今江苏吴县）、会稽（今浙江绍兴市）二城坚守拒降。
岭南守将徐璒阻挡隋使韦洸於南康前，不愿意归附隋朝。于是杨广率军南下三吴、岭南等地，各地陈军或受陈后主号令投降、或抵抗隋军而被消灭。
岭南地区早在南朝梁侯景之乱时，就受冼夫人控制。冼夫人率兵击破梁高州刺史李迁仕后掌控岭南，并与都督陈霸先合作。
陈霸先后来创建陈朝后。冼夫人多次平定叛乱，保境安民，被当地俚汉人尊为“圣母”。
杨广得知此事后，命令陈后主致书冼夫人，使其归隋。为了证明是真的，还将冼夫人曾经献给陈帝的扶南犀杖及陈后主的兵符给她确认。
冼夫人见到信及物件后，确定陈朝已亡，便派孙子冯魂迎隋使韦洸到岭南。各地至此才闻风归附，从此全部归隋朝管辖。
开皇九年(589年)二月，隋军攻入建康，俘陈后主，陈亡。
开皇十年(590年)九月，隋派使臣韦洸等人安抚岭南，冼夫人率众迎接隋使，岭南诸州悉为隋地，隋朝完成了全国统一。
至此，隋文帝完成了大一统，成功结束纷乱近400年的魏晋南北朝时期。 纵饮狂歌