第三节

　　材料的生物相容性

　　生物相容性（biocompatibility）指仅引起轻微的生化反应和生物反应，既往专指生物膜对白细胞和补体系统的活化作用。广义的生物相容性指膜材料与生物体的接触不会带来任何不良反应，我们一般把不会对宿主引起明显的不良反应，即无毒性、无过敏或炎症反应、无血栓形成、无血细胞破坏、无血小板破坏和激活、不激活补体和凝血系统的材料称为生物相容性好的材料。一般体外循环通路的生物相容性包括以下几个方面：①蛋白-膜反应；②细胞吸附和活化；③有害成分的浸出和通路材料的散裂。另外，血液流经滤器的剪切力同样可能激活血细胞，严格地讲，这是独立于膜材料本身的一种机制。

　　一、蛋白-膜反应

　　尽管蛋白-膜反应并不常为人们所关注，但是膜材料和凝血蛋白之间的相互作用可能是生物不相容性（bioincompatibility）最常见的例子。血浆纤维蛋白原吸附于膜材料表面促进血小板吸附和活化，从而加速凝血过程。作为血小板活化的标志，血小板减少及血浆血小板因子4和β血小板球蛋白水平增加常常能够在透析过程中观察到。为了预防凝血，就不得不在透析过程中使用抗凝剂，增加了患者出血风险。研究发现肝素修饰的血仿膜和AN69 ST膜经证实可以减少全身肝素的用量。然而，目前还缺乏令人信服的数据显示某种膜材料在减少透析期间血栓形成有明显的优势。

　　内源性凝血途径通过凝血因子Ⅻ结合到带负电荷的异物表面（如AN69膜表面的甲基丙烯磺酸钠阴离子域）被激活而启动，伴随着凝血因子Ⅻ的激活激肽原（kininogen）被转化为缓激肽（bradykinin），缓激肽一旦生成便被血管紧张素转换酶（ACE）分解。因此，服用ACEI的患者用未修饰的AN69膜透析时，血浆缓激肽水平明显上升，可能导致低血压和肺血管充血。聚乙烯亚胺修饰的AN69膜（AN69 ST）明显减少了缓激肽的生成。

　　二、补体的激活

　　血-膜接触之后，血浆补体系统通过旁路途径激活而产生过敏毒素C3a和C5a。C3a和C5a一经产生便被N-羧基多肽酶去掉一个精氨酸变为C3a

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　　和C5a

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　　而失去过敏毒性，因此透析期间的补体激活很少引起急性的过敏反应，比如支气管痉挛、高血压以及低血压，而缺乏血浆N-羧基多肽酶的患者更容易出现这些过敏反应。理论上，这些患者应该有更高水平的血浆C3a和C5a，但临床检查方法并不能区别C3a、C5a和C3a

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　　、C5a

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　　，也没有有效的方法测定血浆N-羧基多肽酶的浓度。因此，对于透析期间发生过敏反应及可疑过敏反应的患者，应该避免使用易于激活补体系统的透析膜。

　　透析期间的补体激活更容易通过白细胞产生亚急性或慢性的效应。C5a

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　　依然有中性粒细胞趋化性和中性粒细胞脱颗粒活性。C3a

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　　和C5a

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　　都可以导致单核细胞释放IL-1。透析期间的白细胞激活可能导致透析后的白细胞失活及应答延迟，从而导致免疫缺陷。

　　不同膜材料的补体激活能力是不同的。在使用未修饰的纤维素膜透析后，血浆C3a

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　　和C5a

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　　水平分别升高了10～20倍和3～5倍。推测可能是纤维素膜表面的游离羟基与C3反应而激活了补体旁路激活途径，合成膜内表面没有游离羟基，相应的血浆C3a

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　　和C5a

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　　水平要比使用未修饰纤维素膜时低数倍，醋酸纤维素膜及其他修饰性纤维素膜的补体激活也明显更低。常把透后血浆C3a

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　　水平更低的膜归为生物相容性更好的膜，这种分类其实是过分简单化了，因为它忽视了血浆C3a

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　　水平还受清除到透析液中的量和吸附于透析膜上的影响。同时其他补体激活产物如iC3b、膜攻击复合物（C5b-9）也不能通过血浆C3a

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　　水平来精确反映。

　　三、白细胞的激活

　　透析对细胞功能的影响大体通过以下几种途径：①细胞与膜材料的直接接触；②被活化补体成分激活；③透析液中污染物（如内毒素）反渗入血液而导致细胞活化。活化的白细胞通过释放氧自由基、蛋白酶及细胞因子等促炎介质及促凝介质而引起急性的组织损伤（通常为亚临床性的）。活化的中性粒细胞聚集并吸附于肺毛细血管，导致透析中暂时性的白细胞减少，外周中性粒细胞计数通常在透析开始15～30分钟后达最低。透析期间中性粒细胞的减少程度通常作为评价透析膜生物相容性的参数之一。未修饰的纤维素膜造成的外周中性粒细胞计数减少近75%，而合成透析膜几乎只造成轻微的中性粒细胞减少。氧自由基的产生和脱颗粒与中性粒细胞减少的程度相关，提示这些现象可能是被同一刺激（如C5a

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　　）所致。然而，血浆弹性蛋白酶水平（标志着中性粒细胞颗粒蛋白的释放）在使用聚甲基丙烯酸甲酯膜透析时比使用未修饰的纤维素膜时更高，尽管只有很低程度的中性粒细胞减少，说明存在不同的中性粒细胞刺激因子。

　　透析液中的某些细菌产物如内毒素也是强烈的单核细胞刺激因子。完整的内毒素分子由于太大不能穿过透析膜孔，但是内毒素片段、肽聚糖、细菌DNA片段可以通过透析膜孔而激活单核细胞，这些物质被称为细胞因子诱导物质（cytokine-inducing substances）。活化的单核细胞释放IL-1β、TNF-α等促炎物质。当存在反超时，这些物质更容易进入血液，因此EBPG透析指南建议使用超纯透析液以减少细菌产物进入血液。值得提出的是，较大孔径的高通量透析膜并没有增加细菌产物进入血液，因为这些膜的疏水特性增强了膜对这些物质的吸附。

　　四、有害成分的浸出和通路材料的散裂

　　有害成分浸出的一个典型例子就是残留的环氧乙烷消毒剂从透析器两端的封口胶处浸出。有报道证实透析器生产时使用的环氧乙烷消毒剂容易残存于封口胶处，如果使用环氧乙烷消毒的透析器没有足够的时间让残余的消毒剂挥发掉或者使用前没有经过彻底的冲洗，残留的过氧乙酸进入血室可能引起透析期间的过敏样反应。透析器复用使用的消毒剂如甲醛，如果不能被彻底清除，同样会导致类似的结果，甚至导致长期透析患者形成抗体。

　　通路材料的散裂是指体外循环通路中一些不可溶成分从通路内壁上脱落进入血液的过程。最常见的例子就是在输血管路的血泵段，由于挤压和搅拌硅树脂颗粒可从管路内壁脱落进入血液。硅树脂颗粒在内脏器官的沉积可能导致炎症反应，并出现类似肝炎样的临床表现。由于技术的进步这些现象已经罕见，但作为专科医师仍不应忽视这些现象对整个体外循环通路生物相容性造成的不利影响。 连续性肾脏替代治疗